Calisto entendia muito bem de penitência. Na Roma do século II, ele nasceu num bairro pobre e foi escravo. Depois, liberto, sua sina de sofrimento continuou. Trabalhando para um comerciante, fracassou nos negócios e foi obrigado a indenizar o patrão, mas decidiu fugir, indo refugiar-se em Portugal. Encontrado, foi deportado para a ilha da Sardenha e punido com trabalhos forçados. Porém foi nessa prisão que sua vida se iluminou.
Nas minas da Sardenha, ele tinha contato direto com os cristãos que também cumpriam penas por causa da sua religião. Ao vê-los heroicamente suportando o desterro, a humilhação e as torturas sem nunca perder a fé e a esperança em Cristo, Calisto se converteu.
Depois de alguns anos, os cristãos foram indultados e Calisto retornou à vida livre, indo estabelecer-se na cidade de Anzio, onde adquiriu reconhecimento dos cristãos, como diácono. Quando o papa Zeferino assumiu o governo da Igreja, chamou o diácono para trabalhar com ele. Deu a Calisto várias missões executadas com sucesso. Depois o nomeou responsável pelos cemitérios da Igreja.
Chamados de catacumbas, esses cemitérios subterrâneos da via Ápia, em Roma, tiveram importância vital para os cristãos. Além de ali enterrarem seus mortos, as catacumbas serviam, também, para cerimônias e cultos, principalmente durante os períodos de perseguição. Calisto começou suas escavações, organizou-as e valorizou-as.
Nelas mandou construir uma capela, chamada Cripta dos Papas, onde estão enterrados quarenta e seis pontífices e cerca de duzentos mil mártires das perseguições contra os cristãos.
Com a morte do papa Zózimo, o clero e o povo elegeram Calisto para substituí-lo, mas ele sofreu muita oposição por causa de sua origem humilde de escravo. Hipólito, um dos grandes teólogos do catolicismo e pensadores da época, era o principal deles. Hipólito tinha um entendimento diferente sobre a Santíssima Trindade e desejava que determinados pecados não fossem perdoados. Entretanto o papa Calisto I manteve-se firme na defesa da Igreja, rompendo com Hipólito e seus seguidores, respondendo a questão com aquela frase conclusiva. Anos depois, Hipólito reconciliar-se-ia com a Igreja, tornando-se mártir da Igreja por não negar sua fé em Cristo.
O papa Calisto I governou por seis anos. Nesse período, concluiu o trabalho nas catacumbas romanas, conhecidas, hoje, como as catacumbas de são Calisto. Em 222, ele se tornou vítima da perseguição, foi espancado e, quase morto, jogado em um poço. No local, agora, acha-se a igreja de Santa Maria, em Trastevere, que guarda o seu corpo, em Roma.
A Igreja também celebra hoje a memória dos santos: Fortunata e Evaristo.